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今年春天，王悦琳教授团队的最新论文《Ibrutinib和Venetoclax靶向不同的细胞亚群：对消除慢性淋巴细胞白血病残余病变的意义》(IbrutinibandVenetoclaxTargetDistinctSubpopulationsofCLLCells:ImplicationforResidualDiseaseEradication)被《血液肿瘤杂志》(BloodCancerJournal)接受并顺利发表。
对于已经登临过顶级期刊《新英格兰医学杂志》(TheNewEnglandJournalofMedicine)的王悦琳教授而言，最大的成就感并非源于在自己70多项国际学术论文列表上再添一行，而是她带领的这项研究，向着完全治愈慢淋病人的方向又迈进了一步——「持续的研究加上正在进行的数百个临床实验，使得这个肿瘤在5-10年内有被完全治愈的可能」，她颇为乐观地预判。
王悦琳教授是美国临床病理学和分子遗传病理学执业医师，主攻转化医学科研，曾是芝加哥大学历史上第一位「华一代」女性正教授。她目前所在的美国费城追狐肿瘤研究所(FoxChaseCancerCenter)，以淋巴瘤转化医学研究方面的优势资源和丰硕成果，在美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)中独树一帜。她希望有更多中外同道来到她的实验室，共同探索。
为了方便大家深入了解王悦琳教授的研究情况以及她实验室的概况，小衡力邀曾在栏目中采访过她的青年病理医生笪倩再次担纲主持，联合友情出镜的特邀嘉宾——曾在王悦琳教授实验室从事过一年博士研究的青年病理学家王维格，为您带来一场融汇临床科研、临床诊断和工业界的丰富谈话。
讨论主持人
青年病理医生
笪倩
本期嘉宾
王悦琳
哲学博士医学博士，美国临床病理学分子遗传病理学执业医师
年以全系第一名的成绩毕业于原北京医科大学（现北京大学医学部）；
年毕业于马萨诸塞州布兰迪斯大学，获分子生物学/生物化学博士学位；
-年于宾州大学医学中心病理与实验医学系完成分子病理学专科训练；
-年于宾州大学医学中心病理与实验医学系完成临床病理学住院医训练，期间-年于宾州大学Abramson家庭肿瘤研究所完成肿瘤生物学博士后研究；
-，康奈尔大学Weill医学院助理教授，副教授；
-，芝加哥大学基因组和分子病理部主任，正教授；
-至今，Incyte研究院转化科学执行主任，兼费城FoxChase肿瘤中心病理学正教授。
特邀嘉宾
王维格
医学博士，理学博士；
睿璟生物科技有限公司首席医学官；
获医院及芝加哥大学联合博士学位；
研究方向为血液肿瘤及头颈肿瘤转化性研究；
曾多次在USCAP年会及ASH年会做论文演讲；
曾于百济神州负责中国首个创新出海获得FDA批准的创新药泽布替尼的全球临床开发。
笪倩：请您先介绍一下您实验室的大环境、FoxChase肿瘤研究所的基本情况。
王悦琳教授：FoxChase座落于美国东部历史悠久的费城，位于纽约和华盛顿之间，是美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)认证的综合研究所。NCI是美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)所属28个研究所中历史最为悠久的，其所认可的30个一流癌症中心组成美国国立综合癌症网络(NCCN)，FoxChase是其中之一。NCI每隔5年都会进行实地考察，不达标的机构会被收回「综合研究所」的称号。
FoxChase历史上出过两位诺奖得主，也是细胞遗传学科中「费城染色体」的发现地。所里有七八个program（类似于大学的系、科），每周有大大小小5-10个科研讲座，还有淋巴瘤的病例讨论(tumorboard)。研究生、博士生也都有自己的组织，经常开展各类活动。所里的中心实验室有很多先进且昂贵的仪器，供大家开展各类研究。全所科研活跃，推崇合作，气氛非常好，对外国人也比较友好。
用于发现费城染色体的显微镜
笪倩：您的实验室目前的定位和未来发展方向是怎样的？
王悦琳教授：我们实验室一直注重转化医学研究。FoxChase现任院长Dr.RichardFisher本人是一位著名的淋巴瘤医生，由于他的职业倾向，全所对淋巴瘤的研究非常重视，配备的技术设施都很先进，对淋巴瘤研究工作的支持也比较给力。尽管美国其它的一些肿瘤中心整体而言名气更响，但是我们在淋巴瘤的研究这块是比较前沿的。
年诺贝尔奖得主尔文·罗斯教授
我们实验室的课题随医学和科研的进展不断变换。按照世界卫生组织(WHO)的分类，淋巴瘤有70多种，穷尽毕生也研究不完，我们主要研究几种比较常见的淋巴瘤，特别少见的也有涉猎，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是我们研究比较注重的对象。
笪倩：您关于淋巴瘤的研究与疾病耐药、预后等密切相关。为什么会选择这些偏临床的研究方向？
王悦琳教授：我是北医大毕业的，较之生物科学等基础学科我更注重实践与应用，作为美国临床病理学和分子遗传病理学执业医师，我一直从事转化医学方面的研究。我实验室的学术方向就是淋巴瘤和慢性淋巴性白血病（慢淋）的转化医学研究，应用性特别强，与病人治疗直接相关。
具体而言，我们研究淋巴瘤的信号传导阻滞剂/抑制剂的作用机制、原发和继发的耐药机制、生物标志物的发现和验证、发病机制等。近几年我们实验室建立了一个淋巴瘤和慢淋原发瘤的体外培养模型，这个模型和体内的情况非常近似，举例来说用信号传导的阻滞剂来抑制肿瘤，用这个模型做出来的结果和在病人体内用药得到的结果非常近似，医院有很好的应用前景，也可以在药企用于开发新药。我们实验室想充分利用这个模型来检测新药或新的药剂组合，研究药物的敏感和耐受机制。
我们在技术方面强调分子生物学、细胞学、细胞免疫学、基因组技术、活细胞成像等。我们最近还在发展基于病理切片的基因组技术，现在比较前沿的是DigitalSpacialProfiling，中文叫做数码空间基因组技术，可以看到肿瘤组织切片上肿瘤细胞和非肿瘤细胞的基因组变化分别是怎么样的——现在大家把非肿瘤细胞叫做肿瘤微环境，这个新技术也可以观察肿瘤细胞和它们的微环境之间的相互作用。
我们实验室的培养的人才不管去大学、医院还是药企，学到的知识和技能都用得上，比一般基础研究实验室出来的适应面广。
王悦琳研究组在工作
笪倩：实验室的相关研究成果怎样才能真正转化到临床、真正让患者获益？
王悦琳教授：这是转化医学研究者特别注重的问题。我临床做的是分子诊断，用分子生物学的方法看DNA突变对疾病诊断或预后有些什么影响。自年至今，我积累了近20年的临床实践经验，回顾这20年，分子诊断和检测技术不断发展，现在已不限于DNA，还有RNA，从单基因检测到基因组检测，一下子可以检测几十几百上千个基因，全基因组检测也可以，从细胞混合物到单细胞再到基因组织切片的空间诊断。不过真正有临床意义的目前大约只有几百个基因。
临床应用有很多实际问题。它不能像搞研究那样可以慢慢来或者做错了重新来一遍，临床诊断必须特别精确，尽量减少重复，以免耽误病人时间，所以需要简单快捷便宜的诊断方法。如果能够同时给很多基因测序，很快做出来，病人还是直接受益的，但目前测序一般要花两三个星期，所以还有很大的改进空间。
另外一个有挑战性的问题是对基因突变的解释：突变发生在癌基因上或者tumorsuppressor基因上还比较好解释，因为我们对这些基因的功能有很清楚的认识，如果突变导致癌基因处于激活状态，就变成肿瘤细胞，如果丢掉了tumorsuppressor基因，肿瘤的生长或增殖就不能受到控制；但现在我们做基因组检测到一些基因中的突变，却不知道这些基因是干什么的，突变对肿瘤的发展和预后会产生什么影响。对基因功能的未知是基因组技术做诊断的一个局限，发现了突变，但不知道它有什么意义，对基因功能的认识需要很深入的实验室研究，这需要花几年的时间。
王悦琳教授在办公室
笪倩：您最新发表的文章意义是什么？未来进一步的研究方向是？
王悦琳教授：慢淋在西方主要是影响老年男性，在中国的状况听说是诊断不足，有些病人除了白血球增加没有其它症状，往往要等出现其它症状后才来就诊，所以很多没有检测，没有发现，患者人数相对西方要少。
在美国，CLL/SLL已有好几种靶向药物得到FDA批准，包括BTK、PI3K、BCL2等抑制剂，单独用药治疗效率都很高，但一段时间后就会出现耐药，导致癌症复发，还有少数病人出现了双药耐药，导致治疗的失败。新药研发的任务是减少原发耐药的可能性，另外要克服继发的耐药，完全彻底地把所有的癌细胞都杀死，减少残留病变，减低复发几率，最终达到完全治愈的终极目标。
现在有几种治疗慢淋的靶向药物，美国在进行中的临床试验有好几百个，我个人乐观预判：涉及上面提到的几种药物以及同其它药物的组合，未来5-10年内，CLL/SLL有被治愈的可能。
笪倩：我们在临床见到有多发性骨髓瘤患者，对A药出现了耐药，治疗没有效果，但是换用的B药价格昂贵，成本越来越高，治疗难以持续。对于某种药物的耐药是否一直会存在，复发后能否考虑将同一种药物再次用于治疗？
王悦琳教授：靶向药物是针对肿瘤细胞的分子变异来用药的。肿瘤自身有进展的过程(clonalevolution)，复发以后长出来的肿瘤和原发肿瘤的分子变异应该是不一样的，经A药治疗复发之后，用B药把它抑制住了，原来留下的病灶会不会又对A药敏感？一般而言，多次用药后肿瘤复发，不会用同一个药再去治疗，因为不太可能是同一个克隆(clone)。
王维格：我当年在王教授实验室、包括在国内进入工业界之前，就是做的clonalevolution这方面研究。未进临床实验之前，我认为一个分子试验发现了新的突变，然后研发药物去对治它，这是一个天衣无缝的计划，也是精准医学的原则所在。直到我做了很多临床实验以后，我发现临床的问题还是得靠临床实验去回答，基因学只是提供了一个大的原则，人体非常复杂，千变万化，除了基因的因素，还受到很多因素影响，我们一方面要开展基因组学研究，一方面不能惟基因论。基因是给枪上膛的角色，但扣动扳机的是现实生活，既要考虑到基因因素，也要考虑到一些环境因素。
王悦琳教授：赞同。借用一个以前的说法，就是外因通过内因起作用。现在很强调肿瘤微环境，肿瘤本身的演化有内因在主导，也有外因的影响。
王维格：现在很流行微生物的宏基因组学。比如说发生在胃部的边缘区淋巴瘤(MALToma)，分为HP阳性和阴性，阳性的往往没有明显的遗传学变化，阴性的往往有一个突变驱动它，我们在和客户服务外部的时候，用M-NGS（宏基因组学）小肠里面的淋巴瘤就具有微生物感染相关性，往往是微环境的因素导致发病。
笪倩：如何看待如今分子检测在淋巴瘤疾病诊断中所起到的作用？
王悦琳教授：大的趋势是分子检测起到越来越重要的作用，当然如前所说，大家已同时认识到，这不单纯是基因的问题。目前分子检测的实验室研究已经从DNA看到RNA,从混合细胞到单细胞技术，以及基因组织切片的空间诊断，只是还没有完全应用到临床。
目前淋巴瘤越分越细，我前一阵在我们所里做了一个综述也提到这个问题，在强调精准医学的大背景下，淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤分得越来越细，给临床实验带来挑战：弥漫性大B较之肺癌、肠癌就是个「小」肿瘤，病人本来没有那么多，分成七八组，每组病人更少，必须在全世界范围内多中心合作，才能找到足够多的病人，得到具有统计学意义的临床实验结果。我认为分3-5类差不多，分7、8类乃至10类有些过于复杂，找不到这么多病人，对临床应用反而是不现实的。
王维格：分类是个哲学概念，万物皆可分，只要掌握一个维度，就可以不断地细分。但分类是否有生命力需要打个问号。比如说，很多肿瘤都有分子分型，分类用得最成熟的病种是乳腺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤，之所以用得好是因为满足了几个条件：分类能体现发病机制，能体现预后，最重要的是分类能够指导治疗。现在弥漫性大B细胞淋巴瘤分得太细是一个问题，尽管能体现发病机制，但能否指导治疗就不一定，有时候提出某种分类对某种药物敏感就是捕风捉影，缺乏直接证据。但是淋巴瘤是个小众的疾病，每个分类里面病例非常少，必须做过几百个病例才能下结论，而淋巴瘤疾病相对比较少，目前看还是比较难。但也不能轻易否定分类的作用，我建议让子弹再飞一会儿，进一步研究，等等看别的小组有没有做出新的结果。
王悦琳教授：虽然弥漫性大B细胞淋巴瘤的分型有免疫组化这一简单易行的技术来做判定，临床应用比较好，但是BTK抑制剂对GCB和非GCB的三期临床实验结果是没有差别的，进一步分型的主要动力也因此而存有争议，也有人坚持认为没有看出差别还是因为分得太粗了。我认为分型还是要适度，最有意义的分型是能够指导治疗，能够给病人带来价值的。
笪倩：您实验室的工作风格是怎么样的？对学生有哪些要求？
王悦琳教授：我们比较重视效率，而不一定要长时间的工作，更不鼓励——较之于WorkHard，更重要的是WorkSmart。从长远角度看选题就是工作效率的一个因素，题目选错了，花了很多时间和精力却发不出文章，这就是效率低下的表现。做实验的时候除了按老的想法进行设计，还可以多加两孔做些新的，如果出现令人兴奋的结果就可以再追下去，计划好了效率就可以很高。
我比较欣赏效率高的人。我自己经常同时干两件事，比如一边整理文件一边听一些不需要做笔记的seminar。对于学生就因人而异，能力比较强的我会放手，有些人很多帮助，比如小组会上汇报不出来或者连续三周都汇报同一个实验，这就是提醒我去给予帮助的一个信号。
实际上在招聘的时候我们就会把关，不会招一个到了博士后阶段还没有什么想法、很多实验都不会做的人。我年开始有了自己的实验室是，10多年来带了20多个学生，我认为最优秀的科研工作者有三种能力：动手，动脑，动口。做实验手要巧，不能老做不出来；找课题、设计实验、分析实验中遇到的问题都要动脑；团队沟通、写论文、做报告乃至与厂商讨论技术问题，需要动口，我们所有的组会都需要PPT展示。总之做一个好的科研工作者要求很高。当然现实中人无完人，某些方面薄弱一些没有关系，我们也会对人才进行培养，团队成员之间还可以互补。我的实验室中有各种各样的位置，我希望对淋巴瘤转化医学有兴趣的人都来联系我，来做博士后研究、进修或者培训都可以——做过肿瘤有关研究的我们都欢迎，有实验室工作经验的都会予以考虑。
王悦琳研究团队
笪倩：您的实验室有很多高分文章。优秀的科研论文来源于好的idea，这些idea来源于哪里？
王悦琳教授：我对选题比较重视。我这个人比较好奇，爱提问题，自己看很多文献，参加会议以及和其他科学家的交流也比较多。当然选题也不完全是我一个人的想法，博士后和高年资人员在小组讨论时也都会出一些主意。
我们开题之前都要做文献和会议摘要的检索，一是了解最新的科研动态，二是不跟别人抢课题。我知道什么东西已经有人做了——有时候文献是空白的，但那只不过是因为难度特别大，有人做了没有结果，这种情况肯定是不建议再去投入的。该做什么，不该做什么，我会严格把关。
为了快速发表文章，也得讲究一些策略。我们做科研一定要有新的东西，特别是idea应该是新的，但是技术上不能也%都是新的，那样挑战性太大，要摸索新的条件，克服很多困难，出了问题得想办法，有时候会走很多弯路，万一做不出来浪费大家的时间，影响学生的前途。
血液病理世界级专家WHO肿瘤分类一书作者Dr.JamesVardiman给王悦琳老师的亲笔提语
我们一般保证60-80%是实验室已经掌握的技术，20-40%发展一些新的技术和方法，自己也能学到新东西，保证实验室里80-90%的人员都有比较多、比较好的产出——必须是reputable的、业界都承认的学术期刊，但不一定单纯依据影响因子(ImpactFactor,IF)：有些期刊的网络版很新，起始的影响因子不是很高，判断的标准之一是看编委会。
我们实验室氛围很好，鼓励合作，大家平均每两年出一篇文章，或者三年发表两篇第一作者的文章。
王悦琳教授在血液病理年会上做科研报告
笪倩：作为一名病理医生，如何去manage临床医生？如何共同合作及处理科研成果分配的问题？
王悦琳教授：首先是找到和临床医生共同感兴趣的研究课题。我的研究需要了解临床最新进展，靶向治疗等方面的很多会议我都会去参加，找到一些对临床治疗和转化医学都有意义的研究课题来合作。
科研成果出来以后根据贡献度的大小，尽量给出一个公平的分配。有时候贡献大小不太好衡量，那我们就反问一下：如果某个人不在，这篇文章会是什么样的？或者他做的工作另外一个人能不能替代？这个研究能不能没有这个人？这样就能做到比较公允。还可以充分利用「共一作者」和「通讯作者」的署名机制，体现各人在合作中不同的、但是重要的贡献。再就是鼓励团队着眼长远目标，在不同年资的参与者之间达成共识，在下一个课题、下一篇文章中发挥更重要的作用，取得一个长期平衡。
另外我想提醒一下：病理医生要注意边界，不要随便给临床医生提用药建议。因为很多实验室研究应用于临床需要时间，乱提建议不仅不太受欢迎，甚至还会和临床指南有所不符，有班门弄斧之嫌。
王维格：病理科医生的很多研究必须和临床医生合作。在国内，病理的地位相对弱势，以前我常觉得合作不容易。出国研究期间，我随王悦琳教授参加了不少学术会议和交流活动，从她那里学到很多，比如和临床医生建立日常联系是一个很好的办法——通过工作和非工作性的活动都可以。另外，必须承认如果局限于眼下这一篇文章，无论怎么协调总会有人不满意，但是从长远来看，把蛋糕做大就更能实现共赢。
王悦琳教授是美国优秀的淋巴瘤专业病理学专家、科学家，人非常nice！目前团队也在不断壮大，招贤纳士。想要加入团队的小伙伴可以直接与王悦琳教授联系，邮箱yuelynn.wang
fccc.edu。本