1.试验药物简介
Atezolizumab是罗氏研发的抗PD-L1单克隆抗体。
本试验的适应症是早期HER2阳性乳腺患者。
2.试验目的
在具有高复发风险（T2-4，N1-3，M0）的早期HER2阳性乳腺患者中评价atezolizumab对比安慰剂与新辅助治疗期间剂量密集型蒽环类药物（多柔比星+环磷酰胺）序贯紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（ddAC-PacHP）联合给药的有效性和安全性
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心
试验人数：总体人，中国70人
4.入选标准
1签署知情同意书
2签署知情同意书时年龄≥18岁
3根据研究者的判断患者有能力遵循研究方案
4需要通过对代表性肿瘤组织样本进行中心检查所记录的结果，确认HER2阳性乳腺癌的诊断以及激素和PD-L1状态。在入选研究前，必须提交由福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤样本石蜡块（首选）或至少20张新鲜制备的未染色切片。只有在获得申办方批准后才允许任何材料要求的改变（参见附录3）。基于治疗前乳房活检材料确定HER2阳性状态，并在研究入组前由中心实验室进行前瞻性原位杂交（ISH；参见附录3和附录7）评估，确定IHC评分为3+或阳性。ISH阳性定义为HER2基因拷贝数与染色体17拷贝信号数的比值≥2。中心实验室将进行IHC和ISH检测；但是，仅需要一个阳性结果即可认为合格。通过采用IHC法测定PD-L1状态进行分层。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家协会指南，基于治疗前乳房活检材料集中确定ER/PgR状态（Hammondetal.）
5通过影像学方法测得主要乳腺癌大小2cm
6报告时的分期：T2-T4，N1-N3，M0，根据AJCC分期系统第8版进行确认（具体根据解剖学分期规则）
7必须通过细针穿刺或芯针活检来确定结节累及恶性肿瘤的病理学确认结果。不允许手术切除淋巴结（前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结活检）
8对于具有多灶性肿瘤（与原发肿瘤在同一象限的肿块多于一个）的患者，如果至少对一个病灶进行采样并中心确认为HER2阳性，则认为合格
9对于具有多中心肿瘤（多个肿瘤，位于多于一个象限）的患者，如果对所有离散病灶进行采样并中心确认为HER2阳性，则认为合格（有关组织样本要求参见附录3）。对于多灶性或多中心乳腺癌患者，应测量最大病灶以确定T分期
10患者同意在完成新辅助治疗后接受适当手术治疗，包括腋窝淋巴结手术和部分或全部乳房切除术
11东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）为0或1
12经超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集扫描（MUGA）测量的基线LVEF≥55%
13满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14天内提供：-无G-CSF支持情况下，ANC≥1.5×/L（个细胞/μL）；-淋巴细胞计数≥0.5×/L（个细胞/μL）；-不进行输血情况下，血小板计数≥×/L（,个细胞/μL）；-血红蛋白≥90g/L（9g/dL）为满足此条标准，允许对患者输；-AST、ALT和ALP≤2.5×正常值上限（ULN）；-血清胆红素≤1.5×ULN，以下情况除外：已知患有Gilbert病患者：血清胆红素水平≤3×ULN；-肌酐清除率≥30mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）；-血清白蛋白≥25g/L（2.5g/dL）；-对于接受抗凝血治疗的患者：开始研究治疗前至少1周内INR或aPTT位于治疗限度范围内，开始研究治疗前14天内，抗凝血治疗方案和INR保持稳定；
14筛选时HIV检查结果阴性
15筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）检查结果阴性
16筛选时乙肝核心抗体（HBcAb）定量检查结果呈阴性，或筛选时HBcAb定量检查结果呈阳性，随后乙肝病毒（HBV）DNA检查结果呈阴性（仅对总HBcAb检查结果呈阳性的患者进行HBVDNA检测）
17筛选时丙肝病毒（HCV）抗体检查结果呈阴性，或筛选时HCV抗体检查结果呈阳性，随后HCVRNA检查结果呈阴性（仅对HCV抗体检测呈阳性的患者进行HCVRNA检测）
18对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕方法，并同意不捐献卵子
19对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐
20对于入组中国扩展入组阶段的患者：当前居住在中国大陆并且具有中国人血统的患者。中国亚组人群包括在中国大陆和台湾研究中心入组的具有中国人血统的患者。
5.排除标准
1过去有浸润性乳腺癌病史
2IV期（转移性）乳腺癌；基线肿瘤分期确定应根据AJCC分期系统第8版进行
3同时患有双侧浸润性乳腺癌的患者
4既往因乳腺癌接受全身治疗
5既往因恶性肿瘤接受蒽环类药物或紫杉烷治疗
6溃疡性或炎性乳腺癌（如，红斑和/或皮肤受累、和/或病理发现真皮淋巴管中有肿瘤细胞）
7进行原发性肿瘤和/或腋窝淋巴结切开和/或切除活检
8开始新辅助治疗前进行前哨淋巴结手术或腋窝淋巴结清扫
9曾在筛选之前5年内罹患其他恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的患者除外（例如，5年OS90%），例如经过充分治疗的原位宫颈癌、非黑素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或I期子宫癌
10在随机分配之前患有符合以下任一标准的心肺功能障碍：-任何级别的充血性心力衰竭病史；-需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛、未经充足药物控制的严重心律失常、重度传导异常或具有临床意义的心瓣膜病；-高风险不受控心律失常（即静息时心率≥/min的房性心动过速、显著心室性心律失常[室性心动过速]或高级别房室传导[AV]阻滞[二度房室传导阻滞[Mobitz2]或三度房室传导阻滞]）；-与左心室功能不全、心律失常或心肌缺血有关的显著症状（≥2级）；-随机分配前12个月内出现心肌梗死；-无法控制性高血压（收缩压mmHg和/或舒张压mmHg）；-ECG显示透壁性梗死证据；-需要吸氧治疗
11静息时呼吸困难
12自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征或多发性硬化（更全面的自身免疫疾病和免疫缺陷列表参见附录9），以下除外：曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的患者有资格参加研究。通过稳定胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者有资格参加研究。对于仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，不包括银屑病性关节炎患者），只有符合以下所有条件才有资格参加研究：皮疹覆盖面积必须小于体表面积（BSA）的10%；基线时疾病控制情况良好，仅需要低效价局部糖皮质激素治疗；在过去12个月内，原有状况未出现需要补骨脂素加A波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效价或口服糖皮质激素治疗的急性加重。
13具有特发性肺纤维化、机化性感染性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性非感染性肺炎或特发性非感染性肺炎的病史或胸部计算机断层扫描（CT）筛选时发现活动性非感染性肺炎证据（放射区具有放射性非感染性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究）
14活动性结核
15在开始研究治疗之前4周内接受过大手术治疗（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术治疗
16开始研究治疗前4周内出现严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重度感染性肺炎等
17在开始研究治疗之前2周（静脉注射抗生素）或5天（口服抗生素）内接受治疗性抗生素给药。接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病[COPD]加重）的患者有资格参加研究。
18既往接受同种异基因干细胞或实体器官移植
19禁忌使用试验用药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现
20在开始研究治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在atezolizumab/安慰剂治疗期间或atezolizumab/安慰剂末次给药后5个月内需接种此类疫苗
21在开始研究治疗之前28天内接受过试验用药物治疗
22既往接受过CD激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗-细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4、抗-PD-1和抗-PD-L1治疗抗体
23在研究治疗开始前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2[IL-2]），或在研究治疗开始前该类药物的5个药物半衰期内（以长者为准）接受过该类药物治疗
24在开始研究治疗之前2周内接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[TNF-α]药物），或预期在研究治疗期间需要使用全身免疫抑制药物，例外情况如下：环磷酰胺作为研究治疗的一部分。对于接受急性、小剂量全身免疫抑制药物治疗或全身性免疫抑制药物单次冲击治疗（例如，48小时糖皮质激素给药以治疗造影剂过敏）的患者，在获得医学监查员批准后有资格参加研究。接受盐皮质激素（例如，氟氢可的松）、糖皮质激素给药以治疗慢性阻塞性肺病或哮喘，或接受小剂量糖皮质激素给药以治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究。
25曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应
26已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或atezolizumab制剂所含任何组分过敏
27已知对紫杉醇、环磷酰胺或多柔比星制剂成分过敏或出现超敏反应
28已知对曲妥珠单抗或帕妥珠单抗制剂过敏或出现超敏反应
29妊娠或哺乳期女性，或计划在研究治疗期间和末次atezolizumab/安慰剂给药后5个月、末次多柔比星给药后6个月、末次环磷酰胺给药后12个月、末次紫杉醇给药后6个月和末次曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或trastuzumabemtansine给药后7个月（以最晚者为准）期间怀孕的女性（具有生育能力的女性必须在启用研究治疗之前7日内血清妊娠试验结果呈阴性。）
30与TrastuzumabEmtansine作为辅助治疗有关的排除标准：达到pCR的患者，定义为完成新辅助系统治疗后对乳房完全切除样本和所有采集的局部淋巴结样本的苏木精-伊红染色评价为不存在残留浸润性肿瘤（即，现版AJCC分期系统第8版中的ypT0/isypN0）。新辅助治疗和手术后临床评估为大体残留或有疾病复发迹象。在新辅助系统治疗结束后无法完成根治性手术。本研究新辅助治疗期间，患者因毒性中止中止曲妥珠单抗治疗。具有临床意义的肝病史，包括肝硬化、当前酗酒、自身免疫性肝脏疾病或硬化性胆管炎。具有≥2级周围神经病变的患者。既往接受trastuzumabemtansine治疗。血清AST、ALT和碱性磷酸酶不在≤1.5×ULN范围内。血清总胆红素不在正常范围内（≤1.0×ULN);除Gilbert综合征患者外，患者的直接胆红素应在正常范围内。血清肌酐不在1.5×ULN范围内.
6.研究者信息
序号
机构名称
主要研究者
国家
省（州）
城市
1
医院
吴炅，医学博士
中国
上海
上海
2
医院
刘晓安，医学博士
中国
江苏
南京
3
中医院
刘强，医学博士
中国
广东
广州
4
医院
范志民，医学博士
中国
吉林
长春
5
医院
杨红健，医学硕士
中国
浙江
杭州
6
医院
冯继峰，医学博士
中国
江苏
南京
7
医院
王永胜，医学博士
中国
山东
济南
8
哈尔滨医院
庞达，医学博士
中国
黑龙江
哈尔滨
9
医院
陈益定，医学博士
中国
浙江
杭州
10
医院
王殊，医学博士
中国
北京
北京
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