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镇静与肌松的管理（一）
梁艳金春华译
关键词
●机械通气●镇静●肌松●人机不同步（PVD）
?要点
●现已证实，通过应用评估量表和(或)流程来最大程度地减少机械通患者的镇静与ICU治疗结果的改善是相关的。
●在机械通气患者中应用苯二氮卓类药物镇静与不良反应的出现相关，对大多数患者来说苯二氮卓类不应作为常规镇静药品来使用。
●人机不同步（PVD）是一种常见且有害的现象，在镇静患者中时有发生并且可以随着阿片类药物和/或丙泊酚剂量的增加而减少。
●肌松药对ARDS患者是有生存获益的，同时在机械通气患者的PVD处理中也发挥作用。
气管插管和机械通气可以使患者出现明显的焦虑和躁动，这二者与不良的预后相关。对于大多数机械通气患者预先常规使用镇静药是可以预防这些症状出现的，而肌松治疗限用于严重低氧血症性呼吸衰竭或有明显人机不同步（PVD）的患者。然而，最近的证据表明浅镇静可以改善患者的预后，现已认为在机械通气患者中使用镇静药的具体作用非常有限。本文主要讨论对机械通气患者进行镇静和肌松治疗的目标，和这些目标背后的证据，以及影响常用药物选择的药理学特性。
虽然目前建议镇静和肌松治疗的应用要尽可能保守，但是根据最近的临床试验，镇静和肌松药对于确保部分特定患者的人机同步性是非常重要的，尤其是重度ARDS患者。在本文中我们将讨论各种镇静药和肌松药的优缺点，并对这些药物该在何时使用以及如何使用提供一个概要。
镇痛和镇静的原则
对机械通气患者给予镇痛和镇静治疗，目的是为了减少气管内插管相关的不适感，防止患者自我损害的发生，最大程度地减少机械通气时间以及在ICU治疗过程中的疼痛，减少非计划性拔除各种导管或气管插管的发生，或改善人-机相互间的协调性。要达到这个目的，常常需要单用或者联用镇痛药和镇静药，并根据患者的反应或按照镇痛镇静方案来滴定以达到相应的目标，已有研究表明这样做可以减少患者的机械通气时间和ICU停留时间（LOS），虽然还需要最终确定性的研究来进一步证明。
年和年的研究数据表明，在机械通气患者中进行持续性镇静是增加患者的机械通气时间的，而通过执行每日镇静中断（DSI）则可以减少呼吸机使用天数，这是促使我们向浅镇静目标转变的原因。在Kress和他的伙伴们进行的划时代的研究中发现，每日镇静中断使得镇静药物的使用剂量减少，同时缩短患者的机械通气时间和ICU停留时间。然而，年的一篇汇总了9项研究的循证医学综述，把每日镇静中断和非每日镇静中断的镇静方案进行了比较，结果并未能发现受试者存在临床获益。他们的阴性结果可能反映了一种趋势，即机械通气患者中的镇静药使用剂量越来越少，因为该综述中每日镇静中断和非每日镇静中断两组之间的镇静药物用量并没有显著的差异。该结果表明，从镇静药物给药总量来进行比较，每日镇静中断方案的根本好处可能在于它们促进了镇静深度的减轻。虽然医师和护士对每日镇静中断的感觉常常是没有循证证据的，但经常决定着他们的使用，在执行每日镇静中断时还应该要考虑到一些可能对患者造成伤害的情况，例如：颅内压升高、顽固性癫痫、或严重的人-机对抗时，同时每日镇静中断也不能用于处在肌松状态的患者。
虽然应用持续镇静治疗常常被一些研究机构认为是对大多数机械通气患者的标准治疗，但在目前的临床实践中，不同区域和不同研究机构之间均存在较大的差异，间歇性推注镇静药物作为替代方案或许是一种等效的，或甚至是更优越的方案。在丹麦开展的一项随机临床研究，共纳入了例患者，结果发现只接受间歇性推注镇静药、镇痛药或抗精神病药（除非连续用药被明确用来防止患者受到伤害，或控制人机不同步和躁动）的患者机械通气时间明显短于那些随机接受连续镇静联合每日唤醒试验的患者；一项规模更大的多中心试验目前正正进行。然而，另一项类似的研究把间断镇静与连续镇静进行了比较，发现间断镇静并没有给患者带来任何好处，虽然间断镇静组的患者接受镇痛药和镇静药物剂量更小。间歇性镇静的做法与根据流程以浅镇静为目标导向的镇静方案相比，到底孰优孰劣？持续深入研究将会给我们正确的答案。
镇静的监测及其监测方法
40多年前，Ramsay和他的同事们介绍了一张标准化量表的使用方法，他们把这张标准化的量表作为工具用于监测患者在ICU接受阿法沙龙和阿法多龙镇静期间的意识水平。自从他们开始发表之后，已有多种量表被引用并进行了前瞻性验证；然而，Richmond躁动-镇静量表（RASS）和镇静-躁动量表（SAS）却成为了评估和指导镇静深度最常用的工具出现于文献之中。无论使用哪一种量表，它都应该是在一个多学科团队里易于使用的，对每一层级的镇静水平都有着明确和独立的标准，包含有足够多的镇静水平层级数供镇静药物维持剂量滴定使用的，包括一个对躁动进行评估的机制，在设计时要经过使用者进行可靠性和前瞻性验证。镇静评分量表用于对躁动进行评估的作用是极其重要的，因为有高达46%危重病患者在ICU停留期间的某一时间点会有严重或潜在的危险躁动表现。除了这些评分量表之外，还应该进行谵妄评估，因为谵妄是一种经常被忽略的临床状况，如果患者接受的镇静药治疗剂量越大，谵妄会越严重。基于方法学的评估系统和镇静的管理，是典型的多学科问题，它的应用已被证明可以减少镇静药物使用总量，同时还具有成本效益。例如，I-SAVE小组曾报告，在他们的三级ICU中开展了多学科的镇静-躁动-谵妄方案之后，为每位患者节约了美元医疗费用，同时减少了ICU停留时间及呼吸机使用天数，并改善了疼痛评分。
镇静药物的选择
根据药物的药效性质，ICU中使用的镇静药可分为致遗忘的药物、抗焦虑药、镇痛药、抗精神病药和催眠药。许多药物都有着多种特性和重叠效应，这取决于用药剂量（表1）。致遗忘的药物，例如一些苯二氮卓类药物，抑制顺行性记忆的形成。抗焦虑药物，包括苯二氮卓类及巴比妥类药物，通过激活λ-氨基丁酸（GABA）受体来起到镇静的作用。虽然许多种类的药物都具有镇痛作用；但是在ICU中使用最广泛的一类镇痛药是阿片类药物，同时也因为它具有镇静作用而被应用。抗精神病药，例如氟哌啶醇、利培酮、齐拉西酮和喹硫平，主要用于谵妄的治疗，同时也具有镇静效果，在广泛的镇静、疼痛、躁动和谵妄治疗中起到重要的作用。催眠药，例如丙泊酚，通过抑制中枢神经系统诱导睡眠，还可以在全身麻醉、气管插管或程序镇静的诱导过程中经静脉推注，或在ICU的镇静过程中连续输注。除了右美托咪定之外，大部分镇静药物通过减弱对二氧化碳刺激引起的呼吸反应而产生呼吸抑制，这是此类药物在改善人-机同步性方面所具备的有价值的特性（表2）。
阿片类
μ-阿片类药物之所以被用于机械通气患者当中，是因为其具有镇静作用，或可为需要镇痛镇静的患者提供了一种单药治疗的方法。ICU中最常用的阿片类药物有芬太尼、氢吗啡酮和吗啡。Tedders和他的同事们在一项纳入了例患者的回顾性调查中发现，在接受连续静脉输注芬太尼的患者与接受连续静脉输注丙泊酚的患者之间，机械通气时间或ICU停留时间上并没有差异。然而，接受芬太尼治疗的患者需要临时补救性推注的药物剂量更少，这表明连续静脉输注芬太尼与对照组连续输注丙泊芬对比，获得更好的镇痛镇静效果，并可作为所需的阿片类药物来使用。有关连续输注芬太尼与其它镇静药相比较的数据还很少，有关超短效μ-阿片类药物瑞芬太尼的研究则较多。
瑞芬尼是通过组织和血浆中的酯酶类代谢的，不受肝肾功能的影响，时量相关半衰期（context-sensitivehalf-time，CSHT指药物在连续静脉输注时停止输注后血液或血浆中的浓度下降50％所需要的时间）大约为3分钟，与其它以阿片类药物为基础的镇静方案相比，这被认为是可以减少机械通气时间和ICU停留时间的。尽管瑞芬太尼比芬太尼费用更昂贵，但如果使用得当，它们的实际费用是相当的，或甚至比芬太尼更节约，因为与其它镇静药物相比，瑞芬太尼可能会缩短患者的ICU停留时间。
使用阿片类药物来镇静并非没有局限性，包括的副作用有，例如：呼吸抑制、瘙痒症、低血压、肠梗阻和出现幻觉。由于阿片类本身缺乏致遗忘、催眠或抗焦虑的作用，接受阿片类治疗的患者与那些接受苯二氮卓类或接受以丙泊酚为基础的镇静方案治疗的患者相比，ICU内不愉快事件的记忆更深刻。除此之外，超短效阿片类药物（如：瑞芬太尼），在停止输注后可能会出现痛觉过敏，虽然这一说法还存在争议。开展阿片类药物与丙泊酚或右美托咪定进行比较的随机研究，将有助于确定这些药物作为机械通气患者的主要镇静药物的地位。
苯二氮卓类
苯二氮卓类是一种以GABA-A神经受体激动剂作用于中枢神经系统的药物。它们的作用有：顺行性（并非逆行性）遗忘、抗焦虑、镇静、催眠以及抗惊厥等特性。特定的副作用有：剂量依赖性呼吸抑制，特别是对COPD患者，以及与阿片类药物联合时，戒断症状包括慢性病患者停药后的抽搐发作和谵妄的发生。当用于ICU患者时，它们也可能促进剂量依赖型创伤后应激性疾病的发生增加。
咪达唑仑，ICU中常用的一种短效苯二氮卓类镇静剂，在肝内经CYP系统被氧化成活性代谢物α1-羟基咪达唑仑和临床上无关重要的4-羟基咪达唑仑，同时二者均在肝内被结合并随尿排出体外。尽管咪达唑仑的半衰期只有3小时，但是它的活性代谢物在体内蓄积非常明显，在危重病患者及合用CYP3A4抑制剂的患者、肝功能不全、高龄或肥胖的患者中，α1-羟基咪达唑仑可发生葡萄糖醛酸化。
劳拉西泮主要经肾脏代谢，药效与咪达唑仑相似，但效力比咪达唑仑更大，大约0.7mg劳拉西泮就等于10mg咪达唑仑的效力。劳拉西泮也是在肝内被结合成活性代谢物，但是肝内代谢对药物的清除起到的作用非常小，只有在严重肝功能不全时才需要减量使用。虽然劳拉西泮的半衰期已被证明为12小时，但与接受咪达唑仑治疗的患者相比，接受劳拉西泮静脉注射的患者停药后恢复到基础精神状态反而更快。在比较咪达唑仑和劳拉西泮实现并维持患者的镇静靶向目标效果的研究中，则显示出了矛盾的结果，但费用分析却一致支持使用劳拉西泮。
最后，由于苯二氮卓类的使用与机械通气时间的延长及ICU谵妄的发生率增加是相关的，连续输注苯二氮卓类药物在临床上的应用越来越少，更青睐于右美托咪定、丙泊酚及小剂阿片类药物。根据对比研究的质量和数量，很显然不应常规选择苯二氮卓类药物用于ICU的镇静，但可保留用于特定的患者和特定的适应证，例如：酒精戒断、震颤性谵妄及顽固性癫痫。尽管苯二氮卓类药物被认为是经典的血流动力学最稳定的镇静药物，但仍然可引起低血压，特别是低血容量的患者，同时有多项研究已显示，应用咪达唑仑镇静与应用丙泊酚镇静进行比较，二者对升压药的需求并无差异。
右美托咪啶
右美托咪啶是一种具有高度特异性的中枢α2a-肾上腺素能受体激动剂，同时极轻微的α1受体活性，通过抑制蓝斑系统神经细胞的去甲肾上腺素释放而起到镇静作用。与苯二氮卓类和丙泊酚有所不同，这些神经细胞并非完全抑制，使得病人在镇静状态还可保持呼吸驱动和气道反射。除了镇静作用之外，右美托咪啶还具有镇痛作用及类阿片样的效果。可乐定的特性与右美托咪啶相似，而且还能口服给药，但是支持其在ICU作为镇静剂使用的数据还很少。
与其他镇静药物相比，文献报道右美托咪啶引起的最常见副作用有：I度房室传导阻滞、心动过缓、和低血压，这些副作用是由与镇静作用无关的背侧运动核和运动复合体、结构来介导的。奇怪的是，负荷剂量的右美托咪啶可能与交感神经放电突然增加是相关的，对有明显肺动脉高压的患者或需要严格血压控制的患者需要谨慎使用。
多项随机研究证明，与持续使用苯二氮卓类镇静相比较，以右美托咪啶为基础的镇静具有明显的优势。在年，MENDS研究（MaxinmizingEfficacyofTargetedSedationandReducingNeurologicDysfunction靶向镇静和减少神经功能障碍的疗效最大化）把接受右美托咪啶注射的患者与接受劳拉西泮注射的患者进行了比较。结果发现使用右美托咪啶镇静可导致患者处于无昏迷的生存天数更多，较低的谵妄发生率，增加了处于目标范围镇静时间。年，SEDCOM（SafetyandEfficacyofDexmedetomidineComparedtoMidazolam与咪达唑仑相比，右美托咪啶的安全性和右效性）研究组确定了接受右美托咪啶镇静的患者需要机械通气的天数更少，谵妄的发生率下降，同时还可获得与其它药物相当的镇静水平。年，一项循征性回顾分析，纳入了7个研究，包括例患者，把右美托咪啶与传统镇静药物（丙泊酚、咪达唑仑、劳拉西泮）进行了对比，发现使用右美托咪啶镇静减少了平均机械通气时间达22%，ICU停留时间缩短了14%，而死亡率并没有差异。最近，一项纳入了例心外手术患者的研究也证明了与丙泊酚镇静相比，右美托咪啶可以降低谵妄发生率；然而，该研究是很难推断到普通危重病人的，因为中位机械通气时间仅5.9小时。虽然与苯二氮卓类相比，使用右美托咪啶镇静的医疗费用更高，但由于其能缩短了机械通气时间，减少了ICU谵妄发生率，最后其还是更省钱的。虽然这个包括了例患者的循证研究未能证实使用右美托咪啶能减少了谵妄发生率，作者认识到可能与纳入的研究之间存在高度变异性与偏倚有关。
右美托咪啶目前已被FDA批准用于ICU镇静，最高剂量0.7μg/kg/h，最多持续24小时。然而，右美托咪啶经常持续使用超过24小时，剂量也达到1.5μg/kg/h，甚至更高。目前还不清楚更高剂量的右美托咪啶是否可以改善镇静质量或预后；一项回顾性研究指出，虽然高于0.7μg/kg/h的剂量是安全的，但是与接受FDA推荐的剂量范围的病人相比，达到镇静目标的更少。这些研究结果表明右美托咪啶在镇静方面与丙泊酚、芬太尼相比，可能存在一个平台期效应，大概每8-10例患者中就有一例不能达到那怕是浅镇静的目标。虽然FDA报道在注射右美托咪啶24小时之后会发生快速耐受，这可能会影响镇静目标的获得或维持，它的临床发生率与意义一直是争论的焦点。同时也发现，要想达到RASS-4分的镇静水平，右美托咪啶不如丙泊酚。
（后半部分待续）
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