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原创陈新鹏医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
提高对结节病的临床认识！
结节病是一种以非干酪样肉芽肿为病理特征的系统性疾病，临床上以肺部和纵隔淋巴结受累为主，也可累及皮肤、眼部、胃肠道、神经系统、肾脏、脾脏、心脏、骨骼肌肉等。
结节病在临床上并不罕见，但容易误诊误治，这是因为结节病患者的临床表现异质性很大，可以从无明显临床症状到疾病进行性加重，可导致肺功能下降，或部分患者由于进展性肺纤维化或心脏累及，包括心源性猝死（心律失常）或充血性心力衰竭（心肌炎）的死亡。
笔者最近读到大连医院风湿免疫科庞梦端发表在《中华临床免疫和变态反应杂志》的以关节炎为首发症状结节病一例报告并文献复习。结节病以关节炎为主要症状的相对少见，在此与大家分享该病例，并结合结节病诊断和治疗的指南推荐，以期提高对结节病的临床认识。
病例资料
患者，男，32岁。
因“双踝关节肿痛、双足背肿胀1个月”于年3月25日以“关节炎待查”收入本院。
患者1个月前无诱因出现双踝关节肿痛、双足背肿胀，活动轻度受限，无发热、咳嗽、胸闷、皮疹等症状。
外院超声示：双下肢动脉静脉无异常；右足跖趾关节无异常；右踝关节积液，右踝关节周围皮下软组织水肿增厚（左足及左踝关节未查）。
入院后查体：无浅表淋巴结肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心脏查体和腹部查体均未见异常。双踝、双足背明显肿胀，对称性，轻度压痛，轻度活动受限。
辅助检查：血常规示白细胞9./L、血红蛋白g/L、血小板33/L；肝肾功能正常、血钙2.27mmol/L；ANA1∶+、抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体、抗CCP抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。
类风湿因子、免疫球蛋白、补体、IgG4正常。C反应蛋白（CRP）11.7mg/L、血沉（ESR）12mm/h。PPD试验、肺炎支原体IgG、IgM抗体、G试验、GM试验、血清EB病毒PCR、血清巨细胞病毒PCR阴性。血气分析正常。胸部HRCT示双肺门、纵隔内多发增大淋巴结、双侧胸膜增厚、双肺多发多形性病变（图1A、B）。
超声支气管镜-经支气管针吸活检（EBUS-TB-NA）纵隔淋巴结组织病理：光镜下见大量类上皮样细胞形成结节及散在炎细胞浸润，提示上皮样肉芽肿性病变，未见明确肿瘤细胞（图2）。
肺泡灌洗液抗酸杆菌涂片和PCR、非典型肺炎病原体PCR、细菌涂片和培养、真菌涂片和培养均阴性。结合患者临床症状、体征以及相关化验检查、影像学检查、病理检查，明确诊断为结节病，予以甲泼尼龙40mgqd口服治疗。患者关节肿痛症状数天后缓解。3个月后（年6月）复查胸部CT示病变明显吸收（图1C、D）。9个月后（年12月）甲泼尼龙减停。14个月后（年5月）患者病情仍控制平稳，肺部病变和关节病变均未复发。
图1结节病患者胸部HRCT
A、B：HRCT示双肺门、纵隔内多发增大淋巴结（箭头）、双侧胸膜增厚、双肺多发多形性病变（-03-30）；C、D：复查胸部HRCT示病变明显吸收（-06-15）
图2结节病患者EBUS-TBNA纵隔淋巴结穿刺组织示上皮样肉芽肿性病变（-04-01），箭头所指为上皮样细胞，上皮样细胞形成了结节
讨论
01
结节病概述
自从大约年前被认识以来，结节病一直是一种病因不明的、以非干酪样肉芽肿组织浸润为特征的多系统疾病。该疾病全球各地均有发生，影响所有的种族及各年龄段的人。
大约70%的患者年龄在25～45岁之间。而在欧洲和日本，发病率的第二个高峰则出现在50岁以上的妇女中。该病的患病率约为4.7～64/10万人，发病率为1.0～35.5/10万人。其中，北欧人和非裔美国人的发病率最高，日本人的发病率最低。男女比例约为1.20∶1.75。
02
临床表现
结节病患者的临床表现异质性很大，可以从无明显临床症状到疾病进行性加重、复发引起的相关临床表现。表1概括了病史特点、体格检查表现、影像学表现以及实验室检查结果对诊断结节病的提示意义。
表1支持结节病诊断的临床特征
临床特征
高度疑似结节病
提示结节病
临床表现
Lfgren综合征a
第7对颅神经麻痹
试验性治疗有效的肾功能衰竭
试验性治疗有效的心肌病或AVNB
不明原因的自发性/可诱导性VT
体征
冻疮样皮疹
葡萄膜炎
视神经炎
结节红斑
红色或紫罗兰色斑丘疹
皮下结节
巩膜炎
视网膜炎
泪腺肿大
直接喉镜下见肉芽肿性病变
对称性腮腺肿大
肝/脾肿大
影像学表现
双肺门淋巴结肿大（X线胸片、CT、PET）
肺淋巴管周边型小结节（CT）
钆增强MRI中提示强化（中枢神经系统）
溶骨性改变，骨囊性变/穿凿样病变，小梁样骨病变
腮腺摄取增高（Ga显像或PET）
双上肺分布为主或双肺弥漫性病变（X线胸片、CT、PET）
支气管束增粗（CT）
两处或以上胸内淋巴结肿大（CT、MRI、PET）
心脏炎症性病变（MRI、PET、Ga显像）
肝/脾增大，或多发结节（CT、PET、MRI）
骨炎症性病变（Ga显像、PET、MRI）
不明原因的LVEF下降（心脏彩色多普勒超声、MRI）
其他检测
高血钙或高尿钙，伴有维生素D代谢异常b
ACE升高c
肾结石（钙石），未检测维生素D代谢
BALF为淋巴细胞为主型或CD4/CD8比值升高
碱性磷酸酶3倍正常高限及以上
青中年患者出现首发、Ⅲ房室传导阻滞
注：ACE：血管紧张素转换酶；AVNB：房室结传导阻滞；LVEF：左心室射血分数；MRI：核磁共振；PET：正电子体层扫描；VT：室性心动过缓；aLfgren’s综合征临床表现为对称性双肺门淋巴结肿大伴有结节红斑或关节周围炎；b维生素D代谢异常指甲状旁腺素正常或偏低，1.25‐二羟维生素D正常或升高，且25‐羟维生素D正常或降低；cACE升高指ACE水平高于正常高限的1.5倍
在结节病中，关节炎是一种少见的临床症状，患病率为6%～22%，可分为急性关节炎和慢性关节炎。
急性关节炎以踝关节受累为主（约90%），也可累及膝关节、腕关节、肘关节及双手关节等，表现为关节疼痛、肿胀、关节积液以及周围软组织肿胀，多表现为少关节炎（2～4个关节）（约88%）。
急性关节炎多表现为以单核细胞为主的轻度非特异炎症而无肉芽肿浸润，很少导致关节畸形。
目前尚无统一的结节病急性关节炎诊断标准，年Visser等根据既往病例资料提出了结节病急性关节炎的诊断标准：
对称性双踝关节炎；
病程小于2个月；
年龄低于40岁；
结节性红斑。
以上四条满足三条（必须包括对称性双踝关节炎）即可诊断，其敏感性为93%，特异性为99%。本例患者符合结节病急性关节炎诊断。
慢性关节炎表现为肉芽肿性炎症侵犯关节及其周围组织，临床以对称性少关节炎为主，多累及大中关节。关节表现多种多样，如黏液囊炎、腱鞘炎、骶髂关节炎、腕管综合征、Jaccoud疾病等，且常常合并其他系统的病变，尤其是皮肤病变。慢性关节炎非常少见，病程持续时间长，导致关节畸形。
结节病以关节炎为主要症状或唯一症状者鲜有报道，值得临床重视。
03
病理学表现
组织病理学表现是确诊大部分结节病的必要条件；特征性的表现为紧致、分化良好的肉芽肿，中心区由多层免疫细胞包绕核心区聚集的巨噬细胞、多个巨核细胞，外周区为疏松的淋巴细胞（T细胞为主，少部分患者为B细胞），间或少数树突状细胞。
绝大部分结节病为非坏死性肉芽肿，但少部分结节病患者（尤其是结节状肺结节病患者）可以表现为坏死性和非坏死性肉芽肿并存。
肉芽肿性疾病的鉴别诊断范围甚广，详见表2。值得注意的是：虽然一般情况下，结节病性肉芽肿在组织病理学上有一些区别于其他肉芽肿性疾病的特征，但不能单凭组织病理学表现来确诊结节病，如慢性铍病和结节病在病理学上非常相似。
表2结节病的组织病理学特征要点
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本文作者：深医院陈新鹏
责任编辑：风禾
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